急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種起病兇險的惡性血液病，單純化療後患者復發率高，總體生存較差🤘🏼。黃曉軍課題組證實口服或靜脈砷劑取得相似的療效和安全性🧑‍🍳，聯合維甲酸根治率達90%以上；隨後針對非高危APL患者的前瞻臨床試驗實現了“不輸液👃🏿、不化療、不住院”治愈白血病；這些成果近2年發表於醫學頂級期刊《New England Journal of Medicine》(新英格蘭醫學雜誌)🎟、腫瘤學頂級期刊《Journal of Clinical Oncology》(臨床腫瘤學雜誌)。 同期研究表明，即使選用了這種治療📄，仍有部分高危患者復發，再用砷劑治療效果較差。因此🫄，砷劑耐藥機製已成為APL相關研究領域的關鍵科學問題⌨️👌🏼。課題組前期發現難治/復發APL患者PML-RARA基因中存在一個“突變熱點區”包括4個新的PML-RARA突變位點: A216T，S214L➰，L217F和S220G，可能介導耐藥，成果也發表於《新英格蘭醫學雜誌》⛑。

　　在前述工作基礎上，本研究利用一系列分子生物學和細胞生物學研究方法🤦🏽‍♂️，以人宮頸癌細胞系（HeLa）、人髓性白血病細胞系（U937）以及CD34陽性正常造血幹細胞為模型👍，闡明含有A216V🤦🏼‍♂️，A216T或S214L突變的PML-RARA融合蛋白在常規劑量的砷劑處理後未發生降解，而在同樣實驗條件下，含有L217F或S220G的融合蛋白則發生顯著降解， 提示PML-RARA融合基因點突變的生物學功能存在差異， 進而導致砷劑對PML-RARA融合蛋白的命運產生不同影響。這一發現在臨床難治/復發的APL患者中得到進一步驗證。本研究還發現，在體外實驗中增加細胞內砷劑濃度、或者聯合應用常規濃度砷劑與維甲酸可以克服PML點突變引起的砷劑耐藥。該研究進一步完善了對APL患者砷劑耐藥機製的認識👩🏿‍🏭，為下一步克服耐藥研究提供了靶點。同時🧛🏻‍♂️，這一成果將有助於在臨床治療APL過程中對患者進行砷劑耐藥監測🤟🏻，實現APL的分層和個性化治療，從而提高臨床治愈率🧆👳‍♀️，減少復發👨🏽‍🏫。

　　該研究成果近期發表於血液學頂級期刊《Blood》(血液，IF=10.4)。意昂2平台人民醫院、意昂2平台血液病研究所劉江瑩助理研究員，主鴻鵠副主任醫師為共同第一作者，黃曉軍教授為通訊作者。該研究成果得到了國家自然基金重點項目🚹🧑🏻‍🌾、意昂2官网-清華生命科學中心、北京市重點實驗室的支持✢。

　　文章鏈接：http://www.bloodjournal.org/content/127/2/243.long?sso-checked=true

（黃曉軍課題組）

編輯：玉潔