揭示鈣感受蛋白KChIP3一種新的作用蛋白:傷害性熱感受的關鍵分子——Ca²⁺通透的TRPV1受體

鈣信號在細胞生命活動中發揮著重要的作用🔂。胞內Ca²⁺水平即使是輕微的改變，也可被一類稱為鈣感受蛋白（Ca²⁺-sensor protein）的分子精確地捕捉到🕙，繼而引發特定的生理學效應。

KChIP3/DREAM/Calsenilin（以下簡稱KChIP3）是一種在神經系統高表達的鈣感受蛋白🤘，隸屬NCS（neuronal calcium sensor）家族。但與一般的鈣感受蛋白不同，KChIP3表現出顯著的多功能特性🕋，如位於胞核🦂，可與DRE元件（downstream regulatory element）結合🧑🏽‍🎓，調節基因轉錄🫱🏿；位於胞漿，可與presenilin等胞漿蛋白作用；位於胞膜，可與Kv4等通道作用🤏🏽，對它的多重命名也體現了其多功能特性🖼。

既往研究集中在KChIP3在中樞神經元的功能🟥，而近些年來的多項研究顯示KChIP3在外周感覺神經元——背根神經節（dorsal root ganglion😸，DRG）中也有較高的表達🎶🖐🏼，提示其可能參與外周感覺信息加工🥰，但其詳細功能尚不知曉🕴。在本研究中🕵🏻‍♀️🏎，該課題組對外周KChIP3在痛覺中的功能進行了探討。結果表明🦊，KChIP3與傷害性熱感受的關鍵分子——Ca²⁺通透的TRPV1（transient receptor potential vanilloid 1）在DRG有共定位，並且KChIP3氨基端31-50位氨基酸與TRPV1胞內N端和C端均有直接的結合🙇🏻‍♂️🐁，其結果可導致TRPV1膜表達的下降和TRPV1介導Ca²⁺內流的減少👩🏽‍🔧。TAT序列引導的可穿膜肽TAT-31-50也表現出顯著地抑製TRPV1通道Ca²⁺內流的效應，並且經鞘內註射給藥後，可減輕完全弗氏佐劑（complete Freund‘s adjuvant🥎，CFA）誘導炎症痛模型大鼠的熱痛敏行為🈷️，改善其異常步態。為進一步確認TAT-31-50在外周的作用🟫，經腳掌內註射TAT-31-50🍯，發現其可以顯著減緩辣椒素足底註射誘導的大鼠自發痛和熱痛敏行為。由於在課題組通過CRISP/CAS9構建的kcnip3^-/-大鼠中，仍然可以檢測到TAT-31-50的鎮痛效應，因此TAT-31-50抑製TRPV1受體功能的效應並不依賴於內源性KChIP3🚶‍♀️。總之，該研究揭示了KChIP3一種新的作用蛋白——TRPV1，證明KChIP3的外周鎮痛作用依賴於其對TRPV1功能的抑製，同時，構建的一種具有鎮痛作用的穿膜肽TAT-31-50，具有潛在的臨床應用價值。

這是張瑛副教授💅🏽、王韻教授課題組在2010年首次報道KChIP3對NMDA受體的功能調控作用（Zhang Y et al. J Neurosci. 2010 Jun 2;30(22):7575-86）之外，再次闡明KChIP3蛋白的一種新功能——TRPV1作用蛋白。文章發表在美國神經科學會會刊The Journal of Neuroscience（2018 Feb 14;38(7):1756-1773）🦹🏼‍♂️。2009級基礎醫學八年製博士生田納西和2010級基礎醫學八年製博士生徐煜為該文的共同第一作者🧗🏻。張瑛副教授🧘🏽‍♀️、王韻教授為共同通訊作者。

（基礎醫學院）

編輯：玉潔