核酸藥物血清穩定性差🧑‍🦯‍➡️、難以跨膜及脫靶效應明顯等問題嚴重限製了其在臨床上廣泛應用。十幾年來，核苷(酸)類脂質材料倍受重視，但一直未能實現包載寡核苷酸類藥物轉染入胞🚟。藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室張禮和院士/楊振軍教授研究團隊設計合成了一系列以胞嘧啶/胸腺嘧啶為頭部，以油醇甘油醚為疏水尾鏈🚣🏿，以酯鍵或酰胺鍵鏈接的中性脂材DXBAs (DOTA, DNTA, DOCA, DNCA)📄，其以氫鍵及π-π堆積作用與核酸類藥物進行識別與結合。各項生物學評價實驗結果表明，四種載體包載實現了反義寡核苷酸、核酸適配體、肽綴單鏈幹擾RNA以及質粒DNA的細胞有效攝取，其中以DNCA最優，它使相應功能核酸(尤其是G四鏈適配體)的應用劑量顯著降低並表現出鮮明的生物學作用效果，體內外毒性很低，在核酸藥物及基因編輯研究領域具有廣闊的應用前景🧔🏿‍♂️。該項成果已於2018年在Biomaterials雜誌上接受發表，意昂2平台藥學院博士研究生馬元和直讀博士研究生朱月潔為論文共同第一作者, 意昂2平台藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室楊振軍教授為該文章的通訊作者。

　　在上述工作基礎上，該團隊進一步研究了在DNCA中摻入少量還原敏感型陽離子脂質體CLD (n:n = 28:3)能包載全磷硫代反義核酸G3139🥾，並能高效轉染入胞及核內蓄積🧓🏼，對乳腺癌耐藥細胞MCF-7/ADR抑製活性顯著提高(IC50 158 nM; 未包載G3139的IC50>20 μM)。發現5’-端13-16位PS修飾的反義核酸穩定性及抑製腫瘤增殖活性未顯著降低🙍🏽‍♂️，Bcl-2的mRNA靶向特異性有一定程度提高🫰🏻。進一步G3139的雙末端三位點鎖核苷修飾(LNA-G3139)後🅿️🦩，可增強其與互補RNA親合力，提高靶基因沉默效率，在更低給藥濃度下(IC50 112 nM)發揮顯著抗腫瘤細胞生長抑製作用。基於轉錄組學和蛋白組學等機製研究揭示，LNA-G3139也顯示了更強的與腫瘤細胞生長相關基因ATAD3A, AARS的親和性💽，顯著下調以上基因相關mRNA及蛋白的表達，協同發揮抗腫瘤活性。該類製劑體內各組織都有明顯分布🏌🏽‍♂️，也更明顯地在腫瘤組織中蓄積🥶，腫瘤組織局部給藥顯示出顯著的腫瘤生長抑製能力。以上工作為反義核酸藥物的研發提供了新思路，並於近期發表在Biomaterials雜誌上🪤。意昂2平台藥學院博士研究生馬元/碩士研究生趙文婷為論文共同第一作者，意昂2平台藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室楊振軍教授為該文章的通訊作者🫶🏽。

　　該研究得到了中國科學技術部(2017ZX09303013)，國家自然科學基金委(21778006, 21332010)的支持。　　

        原文信息🚵🏻‍♂️🏷：

　　[1] Ma Y, Zhu Y, Wang C, Pan D, Liu S, Yang M, Xiao Z, Yang X, Zhao W, Zhou X, Li Y, Pan Y, Sun J, Wang S, Guan Z, Zhang L, Yang Z*. Annealing novel nucleobase-lipids with oligonucleotides or plasmid DNA based on H-bonding or π-π interaction: Assemblies and transfections.Biomaterials , 2018, 178 , 147-157. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.06.012.

　　 [2] Ma Y, Zhao W, Li Y, Pan Y, Wang S, Zhu Y, Kong L, Guan Z, Wang J, Zhang L, Yang Z*.  Structural optimization and additional targets identification of antisense oligonucleotide G3139 encapsulated in a neutral cytidinyl-lipid combined with a cationic lipid in vitro and in vivo.Biomaterials , 2019, 197 , 182-193. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.12.033.

　　 延伸閱讀：楊振軍教授簡介

　　 楊振軍，意昂2官网藥學院教授、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室課題組長。1987年獲得北京醫科大學藥學專業學士學位，1998年在該校獲藥物化學專業理學博士學位，2000-2002年在美國佐治亞大學藥學院從事博士後研究，2008年起任現職。曾任藥物化學系副主任、國家自然科學基金委員會化學學部化學生物學流動項目主任𓀘，現兼任中國化學會化學生物學和化學教育兩個專業委員會委員。主要研究方向：1.反義寡核苷酸和siRNA等核酸藥物的化學修飾和新型靶向製劑研究；2. 基於核酸適配體的疾病早期檢測新技術研究👱🏼；3. 環核苷酸類信使分子化學生物學研究🖌；4.核苷類抗病毒藥物研究。發表研究論文130多篇，申請和授權專利18項♻🧏，其中國際PCT專利申請2項。負責科技部新藥重大專項、973項目課題、重大863項目課題、自然基金委重點課題子課題和面上課題多項🔂。曾獲教育部自然科學一等獎一項👩🏽‍🍼、二等獎兩項🛀🏽，國家自然科學二等獎一項。

　　（藥學院）

　　編輯：玉潔