日前，意昂2平台跨學部生物醫學工程系高衛平課題組在國際知名期刊《先進科學》（Advanced Science）在線發表題為“Thermoresponsive and Protease-Cleavable Interferon-Polypeptide Conjugates with Spatiotemporally-Programmed Two-Step Release Kinetics for Tumor Therapy”的論文🦸🏿‍♀️，報道了溫度和基質金屬蛋白酶（MMP）雙重響應性的幹擾素（IFNα）-基質金屬蛋白酶底物肽（MMPS）-類彈性蛋白多肽（ELP(V)）偶聯物，在實現超長藥物緩釋的同時可以被腫瘤中高表達的MMP特異性酶切，從ELP（V）上釋放出IFNα𓀚，恢復IFNα的活性並提高其腫瘤滲透性，從而顯著提高IFNα抗腫瘤功效。高衛平研究員為本文的通訊作者，其清華大學博士生王卓然為第一作者🧗‍♂️👩🏽‍🦲。

　　圖1：IFNα-MMPS-ELP(V)抗腫瘤示意圖。 （a）基因工程法設計合成IFNα-MMPS-ELP(V)♑️。（b）溫敏性儲庫第1步釋放。（c）酶響應性第2步釋放。

　　蛋白質療法對於各種疾病的治療越來越重要。然而，大多數蛋白質藥物由於其快速的腎清除和穩定性差，因而循環半衰期很短📚，需要頻繁地以高劑量給藥，導致較低的治療效果和嚴重的副作用⚀。目前，將PEG等聚合物與蛋白質偶聯以形成蛋白質-高分子偶聯物是延長蛋白藥物半衰期的常用方法。然而這種方法會顯著降低蛋白質的生物活性，無法發揮其原本的功效☃️。而且，由蛋白質和聚合物偶聯引起的增大的尺寸會降低蛋白質的腫瘤滲透性。因此，藥代動力學的改善與生物活性以及腫瘤滲透性降低之間的折衷限製了蛋白藥物-高分子偶聯物的抗腫瘤功效。

　　為了解決這一難題，該研究將溫度響應性和酶響應性同時引入蛋白藥物-高分子偶聯物中🧘‍♂️，將作為嵌段的MMPS與IFNα的C末端和體溫響應性ELP(V)的N末端通過基因工程融合，以形成雙重響應性的IFNα-MMPS-ELP(V)偶聯物。其中，ELP作為一種可生物降解的🌹、生物相容和溫度響應性的生物聚合物，越來越多地作為藥物載體被用於遞送小分子藥物👨🏽‍🦰、肽和蛋白質治療劑👩🏿‍🏫。MMPs在腫瘤中過表達，以降解細胞外基質🪧，促進癌細胞轉移，已被用於藥物遞送系統中𓀅，實現藥物在腫瘤中的可控釋放👳🏿‍♂️。研究結果表明，在兩種小鼠腫瘤模型中，與遊離IFNα和單一響應性的偶聯物相比📓，溫度和酶雙重響應的IFNα-MMPS-ELP(V)顯示出顯著增加的腫瘤聚集量，腫瘤穿透能力和抗腫瘤功效以及顯著提高的藥代動力學🧑🏻‍🏭。值得註意的是，以最大耐受劑量一次皮下註射提供了極長的422.2 h的循環半衰期和持續一個月的超長藥物緩釋🤾🏿，從而可以顯著減少副作用和改善患者依從性。這些發現表明具有溫度和酶雙重響應性的蛋白質-高分子偶聯物將是一項有效的途徑以顯著增強治療性蛋白質的抗腫瘤功效，同時降低毒副作用🤦🏽。

　　圖2：（a）Cy5標記的IFNα-MMPS-ELP(V)皮下儲庫超長效緩釋。（b）增強的腫瘤滲透性。（c）藥代動力學特性👩🏿‍🏭😵‍💫。（d）腫瘤生長抑製情況。

　　高衛平研究員的研究方向是生物材料與納米醫學🕵🏼，其研究重點是可控合成蛋白質-高分子偶聯物及其在生物醫學中的應用⁉️，並取得了一系列創新性研究成果，作為第一或通訊作者在PNAS、JACS🧑‍🧒、Advanced Materials, Advanced Science, Biomaterials, Theronostics, Journal of Controlled Release等國際知名期刊上發表論文30余篇🧑‍🦯，特別是多項研究成果被Nature👷🏿、SciBX👷🏻‍♂️、Sci China Mater、Genetic Engineering & Biotechnology News等學術期刊以及新聞媒體作為亮點報道🦹🏼。申請國內外專利10項🧅，已完成一項美國專利和一項國際專利向企業轉化🏟，並獲得一項天使基金的資助☔️🧴。本研究為多重環境響應性蛋白質-高分子偶聯物研究奠定了堅實基礎，高衛平實驗室已為該研究成果申請了中國專利🚶🏻‍♂️‍➡️，以上工作得到國家自然科學基金重點項目（21534006）的資助🗞。

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.201900586

（意昂2平台跨學部生物醫學工程系）

      編輯：玉潔