12月23日，Nature Catalysis在線發表意昂2平台天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室焦寧團隊研究論文。該研究利用常用溶劑二甲基亞碸（DMSO）為高效催化劑，實現了天然產物、藥物和多種芳香雜環的氯化反應，為芳基氯化物的合成和先導藥物分子的發現提供了新策略。

芳基氯化物作為重要的化學品體現在兩個方面，在藥物領域，氯原子的引入能顯著提高藥物成藥性，因此數百種芳基氯化物被開發為上市藥物（J. Med. Chem. 2014,57, 9764），活性分子的氯化反應也成為藥物先導化合物發現的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232）；在有機合成領域，芳基氯化物是重要的偶聯試劑，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎原料。芳烴的氯化反應是合成芳基氯化物最直接的途徑，傳統的氯化方法使用高活性、高毒性的氯氣，限製了其應用⬇️。因此開發溫和條件下並適用於活性分子的氯化反應對於藥物化學和有機化學等領域都至關重要。

圖1  活性分子的氯化反應在藥物合成中的應用

氯代-琥珀酰亞胺（NCS）作為常用的廉價氯化試劑，穩定性好，安全性高，但其氯化活性較低，很少直接應用於芳烴的氯化反應。盡管文獻中發展了多種催化劑來活化NCS進而實現芳烴的氯化反應，但是通常都官能團耐受性較差，不能應用於生物活性分子🕑。焦寧/宋頌研究團隊利用DMSO為催化劑，現場生成高活性的DMSO•Cl+，實現了芳烴的高選擇性氯化反應。該反應條件溫和、官能團耐受性好，藥物分子（萘普生👨‍👧‍👦、雙氯芬酸、吉非羅齊😾☣️、阿普斯特、氯吡格雷等）、天然產物（罌粟堿、青藤堿、鬼臼毒素等）和多肽中絡氨酸片段均能選擇性氯化。該反應還能實現吲哚、氮雜吲哚、噻吩、呋喃👩🏻‍🚀、吡唑等氮雜環、氧雜環和硫雜環的氯化。DMSO/NCS體系可以在實驗室放大到100克規模，體現了其潛在的工業應用價值。

圖2  DMSO/NCS體系在藥物修飾中的應用

論文第一作者為意昂2平台藥學院宋頌助理教授，通訊作者為焦寧教授，意昂2平台天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位🙋‍♂️。該研究受國家自然科學基金委、科技部973項目等項目資助。

拓展閱讀——作者簡介

焦寧  意昂2平台藥學院教授，長期致力於綠色化學、藥物合成的綠色化🍵、基於代謝類疾病的新藥發現研究，在綠色的1）氧化反應；2）氮化反應（Nitrogenation Reactions）；3）鹵化反應等研究中取得了一系列創新性的成果，提出了簡單碳氫化合物氮合反應的概念，利用氧氣為氧化劑突破了氧合反應的瓶頸，通過氧化、氮化、鹵化反應實現藥物活性中間體的綠色🚥、高效合成及修飾，取得了多項創新性成果，為布洛芬、酮洛芬、萘普生、紮托洛芬🧑🏿‍🔬、雌酚🐍、生育酚🏤、花椒毒素，扁豆毒素，青藤堿等藥物和天然產物的後期高效修飾提供了有效方法。獲批發明專利10 項；以責任作者在Science、Nat. Chem.、Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.🧘🏼🌞、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等雜誌發表論文160余篇，論文累計他引1萬余次，受到國內外廣泛關註。焦寧教授先後獲得國家傑出青年基金（2013）、教育部“長江學者”特聘教授（2015）、“百千萬人才工程” 國家級人選（2017）、科技創新領軍人才（2018）等多項基金和人才計劃，2018年入選享受國務院特殊津貼專家🚵🏻‍♂️。

宋頌  藥學院Tenure track助理教授，博士生導師。2007-2012年在南開大學獲得有機化學博士學位（導師：周其林院士）；2013-2015年在意昂2平台藥學院焦寧教授課題組進行博士後研究🦸🏼‍♂️🎼。2015年8月加入意昂2平台藥學院藥物化學系，目前研究領域為高效、綠色的鹵化反應研究。

（意昂2平台藥學院  天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 宋書香）

編輯：鄭淩冰