2021年3月16日，意昂2平台腫瘤醫院解雲濤教授團隊在《Cancer Research》在線發表了題為《Single-cell RNA sequencing reveals the cellular origin and evolution of breast cancer in BRCA1 mutation carriers》的研究論文。

BRCA1是高外顯率乳腺癌易感基因。BRCA1突變健康攜帶者乳腺癌發病風險是一般女性的10倍，且BRCA1突變乳腺癌具有發病早、家族聚集性，三陰性乳腺癌比例高等特點。明確BRCA1突變乳腺癌的細胞起源及演進過程對於BRCA1突變乳腺癌的早診與預防具有重要意義。既往研究通過流式分選及小鼠模型提示BRCA1突變三陰性乳腺癌的起源細胞可能是管腔祖細胞，但尚未在單細胞層面研究過BRCA1突變三陰性乳腺癌的起源細胞及其演進過程，並且BRCA1突變ER陽性乳腺癌患者的腫瘤起源及其演進過程尚不清楚。

為探索這些科學問題，解雲濤教授領導的團隊對多例BRCA1突變乳腺癌患者的腫瘤樣本、癌旁正常樣本、對側預防性切除樣本進行了單細胞轉錄組測序，同時對這些腫瘤樣本和癌旁正常樣本進行了全外顯子組測序😢🦸。此外，課題組還對獨立的BRCA1突變乳腺癌患者癌旁正常樣本進行bulk RNA-seq檢測及其他方法檢測來驗證單細胞測序結果💶。研究發現乳腺組織包含四類正常乳腺上皮細胞：管腔祖細胞、管腔成熟細胞、基底祖細胞及肌上皮細胞。通過熱圖聚類分析、表達譜相似度分析及擬時分析發現，BRCA1突變的三陰性乳腺癌最可能起源於管腔祖細胞，而BRCA1突變的ER陽性乳腺癌最可能起源於管腔成熟細胞♢。該研究發現這些腫瘤起源細胞在BRCA1突變攜帶者正常乳腺組織腫瘤發生前已經出現了異常，主要表現為細胞比例異常和細胞表達譜異常。如圖所示，相比於非攜帶者，BRCA1突變攜帶者正常乳腺組織中管腔祖細胞比例增多，並且管腔祖細胞發生了上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），這可能促進了三陰性乳腺癌發生。而BRCA1突變攜帶者正常乳腺組織中管腔成熟細胞乳腺分化不全，這可能促進了ER陽性乳腺癌的發生。

綜上，該研究應用單細胞測序技術及其他技術發現了BRCA1突變乳腺癌的起源細胞及起源細胞在腫瘤發生前的異常，這些異常可能促進了腫瘤發生。本研究促進了對BRCA1突變乳腺癌發生機製的理解，並提示BRCA1突變攜帶者正常乳腺組織在腫瘤發生前的異常可能成為早期預警標誌物和潛在幹預靶點，這為BRCA1突變乳腺癌的早診和預防提供了新思路🧛。

解雲濤教授的直博生胡麗為該論文的第一作者，解雲濤教授及該研究合作方貝瑞基因公司的張建光博士為該論文的共同通訊作者，該研究項目得到了國家自然科學基金的支持🤐。 

（意昂2官网腫瘤醫院科研處）

編輯：玉潔