2020年10月2日，意昂2平台人民醫院泌尿外科徐濤/杜依青課題組與意昂2平台白凡課題組合作在國際著名學術期刊Science雜誌上以Research Article形式發表題為“Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium” 的研究論文。該工作系統地研究了組織形態正常的尿路上皮組織中，體細胞突變（somatic mutations）的發生與積累，以及突變克隆的擴張和演化規律。

人體內各種正常組織中的細胞都在不可避免的積累突變6️⃣。這些體細胞突變的發生通常與細胞分裂過程中DNA的復製錯誤沒有得到修復，或沒有得到正確的修復相關。通常情況下，這些突變不會對體細胞的表型和功能造成明顯影響，然而如果部分突變發生在一些與細胞增殖和死亡相關的重要基因上時，攜帶突變的體細胞很可能因此獲得生長和競爭上的優勢，從而造成體細胞突變克隆的形成和擴張，最終導致疾病和衰老過程的發生。最廣為熟知的一個例子就是癌症的發生，即體細胞在內源或外源因素的作用下逐漸積累突變並發生克隆擴張，最終導致癌症的產生。因此，研究正常組織中體細胞突變積累的過程及突變克隆的擴張及演化，對於更好地理解癌症的早期發生發展具有重要的意義。

尿路上皮組織是膀胱和輸尿管中的一種“移行上皮組織”。尿路上皮組織的更新速率較快但在受損情況下會迅速再生。在2017年的一項關於多病竈尿路上皮腫瘤基因組的研究工作中，徐濤和白凡課題組在其中一個病例的組織形態學正常的尿路上皮組織中檢測到了大量的體細胞突變🧏🏽‍♀️。這個偶然的發現促使兩個課題組開展針對組織形態正常的尿路上皮組織中體細胞突變積累這個問題的更加深入和全面的科學研究。

在本項研究中，研究人員使用激光顯微切割和全外顯子深度測序技術，對來自於120個尿路上皮腫瘤病例的126個腫瘤組織以及161個組織形態學正常的癌旁尿路上皮組織進行了深入的研究🤸🏿。通過外顯子數據分析，研究人員發現在部分組織形態學正常的尿路上皮組織中，已積累大量的體細胞突變，且很多突變已經發生在與腫瘤相關的驅動基因上。接下來，研究人員通過對單堿基突變特征（single-base-substitution mutational signature）的分析解析了導致正常尿路上皮組織積累大量體細胞突變的潛在原因，揭示了馬兜鈴酸的致變作用能夠導致正常尿路上皮組織積累大量的突變從而促使克隆的擴張。通過對外顯子數據的進一步挖掘，研究人員分析了正常尿路上皮組織中基因拷貝數變異（copy number alterations）的情況。在進一步針對突變負荷（mutational burden）和克隆擴張的分析中，發現馬兜鈴酸促進了正常尿路上皮細胞中突變的積累以及尿路上皮組織中克隆的擴張。最後，通過系統發生樹的構建以及突變細胞比例的計算（mutant cell fractions）分析，研究人員重構了部分病例中獲取的多個正常尿路上皮組織之間的克隆關系。

本項研究結合激光顯微切割技術和全外顯子深度測序技術，深入系統的研究了癌旁組織形態學正常的尿路上皮組織中體細胞突變的積累以及突變克隆的擴張和演化，構建了全面的正常尿路上皮細胞突變圖譜，為進一步理解尿路上皮癌以至其他腫瘤的早期發生提供了重要的知識。特別是，本研究中在形態正常上皮組織中觀察到的大量突變積累和克隆擴張，將引發腫瘤表型與基因突變之間如何對應的深層思考。

意昂2平台人民醫院杜依青博士等為本文的並列第一作者🍐👰🏽‍♀️。意昂2平台人民醫院徐濤教授和意昂2平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）🦸🏽‍♀️、生命科學院白凡研究員為該研究論文的共同通訊作者。該研究項目得到了國家重點研發計劃、國家科技重大專項、國家自然科學基金等的支持。

【作者簡介】

徐濤，醫學博士，主任醫師/教授，博士生導師。意昂2平台人民醫院泌尿外科主任，意昂2平台應用碎石研究所副所長。目前兼任北京醫學會泌尿外科分會副主任委員及腫瘤學組委員，中華醫學會泌尿外科分會委員及腫瘤學組委員/國際交流委員會委員，中國醫師協會泌尿外科醫師分會委員及腫瘤專業委員會委員，中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會委員；《Current Opinion in Urology》中文版副主編，《BJUI》中文版副主編，《中華泌尿外科雜誌》𓀛、《臨床泌尿外科雜誌》、《現代泌尿外科雜誌》、《中國內鏡雜誌》、《實用醫學雜誌》🕵🏿‍♀️、《協和醫學雜誌》等編委🔣。

杜依青，醫學博士，意昂2平台人民醫院泌尿外科醫師。主要從事泌尿外科惡性腫瘤相關臨床與基礎研究，圍繞脂質代謝異常在腎癌惡性進展中的作用機製及多中心尿路上皮癌致病機製方面進行了系列研究。以第一作者發表SCI文章7篇，累計影響因子74.88😔。作為項目負責人承擔國家自然科學基金青年項目1項、北京市科技計劃項目1項、意昂2平台人民醫院研究與發展基金1項，參與多項國家級及省部級課題研究。目前兼任中華醫學會泌尿外科分會基礎學組委員🧝🏼‍♀️、北京醫學會泌尿外科分會基礎與轉化研究學組委員。

（人民醫院泌尿外科）

編輯：玉潔