上皮性卵巢癌（EOC）是最常見的女性腫瘤致死性疾病，EOC一般缺乏早期症狀，通常在確診時已伴有廣泛盆腔種植播散，難以通過手術完全清除，約65%的患者會在明確診斷後5年內因復發和化療耐藥而死亡🙆🏿‍♂️。與其它腫瘤不同，EOC的轉移方式主要是在腹水中漂浮生長和盆腔內種植轉移𓀊。腹膜腔播散通常會導致EOC的臨床分期增高、腫瘤減滅術不滿意和患者生存率大幅度下降。因此，臨床迫切需要研究EOC腹膜擴散機製，尋找有效生物標記物和敏感治療靶標，以此來改善和提高EOC患者預後及臨床療效🧙🏼🏊🏼。

2020年5月25日，意昂2平台基礎醫學院病理系/意昂2平台第三醫院病理科劉從容主任醫師/副教授與意昂2平台系統生物醫學研究所吳聰穎研究員合作在Protein & Cell在線發表了題為“Loss of 4.1N in epithelial ovarian cancer results in EMT and matrix-detached cell death resistance”的研究論文。該團隊首次發現4.1N蛋白對EOC的惡性生物學行為具有負性調控作用，4.1N缺失會減少14-3-3的降解並可誘導entosis（細胞內侵）的發生，借此促進EMT和失巢凋亡逃逸，最終上調EOC的腹膜腔播散能力。單獨或聯合應用4.1N過表達、14-3-3拮抗劑和ROCK抑製劑有望作為EOC治療新策略的備選靶點⛹️💪。

該團隊首先收集268例EOC石蠟組織樣本，運用免疫組化檢測4.1N蛋白表達情況，並與EOC患者臨床相關性進行分析，發現4.1N的蛋白表達水平在FIGO III期和IV期病例中顯著低於I期病例，Kaplan-Meier生存分析顯示，在本組EOC樣本中，4.1N低表達組出現復發的時間顯著早於高表達組，4.1N低表達組的總生存期顯著低於高表達組🤜🏻。

該研究進一步探討了EOC細胞中4.1N表達對EMT生物學行為的影響，發現4👴🏽。1N表達缺失正性調控EOC細胞的EMT分子表型及遷移和侵襲能力；在貼壁培養條件下，4.1N表達水平對細胞凋亡缺乏顯著影響，考慮到EOC細胞播散進入腹腔後將面臨失巢凋亡的挑戰，研究者在模擬細胞-基質失黏附的環境後，再次檢測了細胞的凋亡情況，發現4.1N的表達缺失導致EOC細胞凋亡率顯著降低。

隨後，研究者對上述生物學機製進行了詳細的研究，首先利用Co-IP/LC-MS/MS✡️、Co-IP、Gst-pulldown和免疫熒光實驗，發現4.1N與14-3-3具有物理上的相互作用，進一步實驗發現4.1N在蛋白水平和mRNA水平上均可負性調控14-3-3，而這種負性調控是通過4.1N促進14-3-3的降解引起的，並且4。1N對EMT和失巢凋亡的調控依賴於14-3-3。

另外，研究者在探討4.1N對EOC細胞生物學行為影響的過程中發現，在失黏附培養條件下，4.1N的表達缺失可以誘導EOC細胞發生細胞內侵（entosis），即一個細胞入侵另一個相鄰細胞繼發形成的細胞內細胞結構🧀。進一步的實驗研究表明，entosis不會顯著影響失黏附培養下EOC細胞的死亡；4.1N表達與4.1N缺失細胞之間並沒有通過entosis形成競爭關系，僅在4.1N缺失的細胞中高頻發生；借助entosis的生物學行為，4.1N缺失細胞對喪失基質黏附所誘導細胞死亡（失巢凋亡）的逃逸能力顯著增加。綜上，4.1N缺失可以通過正向調控entosis促進EOC演進的關鍵步驟-腹膜腔種植轉移的發生。

最後，研究者在裸鼠腹腔種植轉移模型和EOC患者組織樣本中進行體內驗證，得出了與上述結果一致的結論。

綜上所述，該研究為EOC腹膜腔播散提出了新機製，也為EOC治療提供了全新思路和備選靶點。

劉從容主任醫師/副教授和吳聰穎研究員為該論文的通訊作者🫅🏼。王丹丹（博士生）和張樂天（博士生）為該論文的共同第一作者📟。

（基礎醫學院）

編輯：玉潔