2021年12月17日，意昂2平台腫瘤醫院季加孚教授研究團隊和意昂2平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）👱🏿🤷🏿‍♀️、生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）張澤民教授團隊合作，在國際權威學術期刊《科學》（Science，IF：47.728）主刊在線發表題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells(泛癌症腫瘤浸潤T細胞的單細胞圖譜)”論文。聯合研究團隊在國際上首次從單細胞水平對包括胃癌在內的21種癌症的腫瘤浸潤T細胞進行深入系統分析，結合單細胞基因表達譜和T細胞受體序列，系統刻畫了腫瘤浸潤性T細胞的異質性和動態性，並系統比較了不同癌症類型之間的異同，為精準靶向胃癌等多癌種內浸潤T細胞的免疫治療提供了重要理論基礎🫑。

圖1：T細胞單細胞圖譜的研究框架和主要發現

胃癌是嚴重危害中國人健康的惡性腫瘤，全球年新發病例逾百萬，中國占44%，主要的臨床問題是危害大、治療難🔋、預後差。相對其他腫瘤而言，胃癌治療手段有限，藥物選擇相對較少，基於標準化治療基礎上的胃癌精準醫療的創新進展，有賴於對胃癌在內的癌細胞更加深層次的刻畫，為尋找新型治療靶點提供理論依據🍕。

季加孚教授和張澤民教授合作團隊從臨床問題出發，強強聯手，利用學科交叉優勢，通過整合團隊自己產出的單細胞轉錄組測序數據及已發表的公共數據，構建了胃癌為代表的15個癌種內的髓系細胞圖譜，並系統性地比較了各髓系細胞類群在不同癌種間組成、發育及功能上的異同，相關研究成果已於2021年2月發表於國際期刊《細胞》（CELL）雜誌上。

在此基礎上，研究團隊進而構建了系統的單細胞水平泛癌症T細胞圖譜，圖譜涵蓋了來自21種癌症類型的316名患者的397,810個高質量T細胞數據。共識別出17個CD8+ T細胞類群和24個CD4+ T細胞類群。不同組織來源的T細胞在組成上差異明顯，表明腫瘤微環境明顯地重塑了腫瘤浸潤T細胞狀態。

同時，研究揭示了CD8+ T細胞耗竭的兩條常見路徑，即分別通過效應記憶T細胞或組織駐留記憶T細胞達到終末耗竭狀態⛹️。對於CD4+ T細胞，研究發現腫瘤中的兩種T濾泡輔助細胞，並進一步發現其與腫瘤突變負荷相關，提示了腫瘤細胞是如何塑造腫瘤微環境。最後根據腫瘤浸潤T細胞的組成，腫瘤患者可以分為末期耗竭CD8+ T細胞占比高與組織駐留記憶CD8+ T細胞占比高的兩個亞組群🙎🏿。基於T細胞的腫瘤免疫分型為理解腫瘤浸潤T細胞的總體特性提供了理論基礎，為開發新的癌症免疫療法和患者篩選提供了理論依據。

聯合研究團隊進一步深入研究胃癌的腫瘤浸潤T細胞組成及其轉化路徑，發現胃癌中的腫瘤浸潤終末耗竭性T細胞主要通過ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細胞即P2路經轉化而來，而對於CD4+ T細胞群，TNFRSR9+ Treg則更多由SIPR1+Treg轉化而來，研究為精準靶向胃癌腫瘤微環境中的特定腫瘤浸潤T細胞提供了理論依據。研究發現胃癌腫瘤組織中的終末耗竭性T細胞🎙🍲、TNFRSR9+ Treg和TCF+耗竭性T細胞水平偏低，而ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細胞水平則較高🫅🏼。研究者進一步深入分析胃癌和其他腫瘤組織中的T細胞組成，發現胃癌腫瘤組織中存在較低比例的終末耗竭CD8+T細胞和較高比例的組織駐留記憶CD8+T細胞，暗示胃癌腫瘤微環境中具有較好的抗腫瘤T細胞組成，為進一步開發胃癌的精準靶向免疫治療提供了理論依據𓀒。基於單細胞轉錄組數據的腫瘤T細胞組分分析將有望於腫瘤免疫治療患者的精準篩選。

圖2：泛癌腫瘤浸潤T細胞分布情況

季加孚教授是我國胃癌外科及轉化研究領域的學科帶頭人，在胃癌模塊化手術🏃🏻、微創手術📯、圍手術期診療模式建立等多個方面做了大量開拓性工作。近年來，大力推動學科交叉合作，引領中國胃癌診療向精準化與個體化快速發展💃。

隨著腫瘤治療進入精準醫學和免疫治療時代，胃癌臨床問題突出表現為腫瘤異質性顯著，免疫微環境復雜，治療手段有限，效果欠佳。針對該問題，季加孚教授積極推動學科交叉合作，通過系列研究，打破學科藩籬，努力探索胃癌精準診療新手段。此前，季加孚團隊與美國MD安德森癌症中心梁晗團隊合作，通過多組學研究首次描繪了胃癌新輔助化療前後腫瘤基因組演化圖譜及免疫微環境組分變化，對胃癌新輔助化療患者的精準篩選具有重要臨床指導價值，研究成果於2020年發表於《科學》子刊Science Advances上。此外，季加孚團隊與意昂2平台工學院席建忠團隊合作，首創保留原發腫瘤微環境特征的新型“微球”模型，成功將藥敏時間縮短到14天，準確性達到93.6%，使臨床應用成為可能，成果於2020年發表於《科學》子刊Science Translational Medicine上。自2018年開始歷時三年，季加孚教授牽頭我國自主研發的雙特異性抗體PD-1/CTLA-4（AK104, First in class）聯合化療治療晚期胃癌患者的Ib-II期研究（NCT03852251），研究初步結果被2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI 2022）接收為大會發言，將胃癌晚期一線患者中位生存提高到17.4個月🧞。同時，AK104聯合化療在胃癌一線的III期研究也於今年8月份正式開展（NCT05008783）🙎🏼🐓。

此次季加孚團隊聯合張澤民團隊完成了包括胃癌在內的多種癌症類型的腫瘤微環境系統刻畫，腫瘤微環境的特征性靶點為新的免疫靶向藥物設計提供了理論依據與指導方向，將有望推動胃癌新型靶向診療水平新的提升，使更多中國胃癌患者獲益。

論文鏈接：DOI:10.1126/science.abe6474

（腫瘤醫院）

編輯：韓娜