近日，意昂2平台中國藥物依賴性研究所時傑教授團隊在精神病學領域權威期刊《Molecular Psychiatry》在線發表了題為“Neurocan regulates vulnerability to stress and the anti-depressant effect of ketamine in adolescent rats”的研究論文，該研究首次發現前邊緣皮層（prelimbic cortex, PrL）腦區PNNs及主要核心組成蛋白Neurocan在青春期大鼠抑郁症的發生和氯胺酮抗抑郁過程中發揮重要作用。

抑郁症是一種高復發、高致殘性的精神疾病，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔👨🏼‍🔧🧙🏽‍♀️。據WHO報告，到2030年抑郁症將成為全球疾病負擔第一位。青春期是身體和心理發育的特殊時期，抑郁症發生的危險因素增加，復發率高。目前，青少年患抑郁症的機製尚不明確，而現有抗抑郁藥物存在起效慢、副作用大🚛、療效不佳等問題⚄。因此，對青春期抑郁症的發病機製和快速抗抑郁藥物的作用機製研究，是目前抑郁症治療領域亟待解決的問題。

神經元周圍基質網絡（perineuronal nets, PNNs）是中樞神經系統中的一種細胞外基質結構，呈網狀包繞在小清蛋白（parvalbumin, PV）陽性的GABA能中間神經元周圍，具有屏障保護的作用，這種屏障結構一旦被破壞，就會影響GABA能中間神經元的功能，從而導致神經精神疾病的發生。PNNs的形成與個體發育密切相關，在出生後發育的關鍵期迅速增加，在關鍵期結束時達到峰值，至成年後達到穩定，而青春期是影響PNNs結構形成的關鍵時期。既往研究表明，成年期PNNs密度與抑郁症的發病關系密切，但PNNs及核心組成蛋白是否參與青春期抑郁症的發生未見報道，同時PNNs是否參與介導氯胺酮的快速抗抑郁作用尚不清楚。

研究人員首先對比了不同周齡大鼠PrL腦區的PNNs密度，發現青春期大鼠PNNs密度更低，同時采用亞慢性不可預見性應激方式進行抑郁症造模，結果顯示青春期大鼠更易表現出抑郁樣行為🦸🏽‍♂️。隨後，研究人員分別增加青春期大鼠Neurocan蛋白表達、降低成年期大鼠PNNs密度或抑製Neurocan蛋白表達，結果顯示，經過同樣的應激後，青春期大鼠不會出現抑郁樣行為，而成年期大鼠卻表現出抑郁樣行為🟧。此外，研究人員發現氯胺酮可顯著增加PNNs密度以及Neurocan蛋白表達水平，而且氯胺酮可以通過調節PrL腦區中快速放電型中間神經元的興奮性🧑🏻‍🤝‍🧑🏻、動作電位閾值和靜息膜電位發揮抗抑郁作用，而使用腺相關病毒抑製Neurocan蛋白表達可以破壞氯胺酮的抗抑郁作用🚐。該研究結果表明PrL腦區的Neurocan蛋白在青春期抑郁症發生中具有重要作用，並提出了氯胺酮抗抑郁作用的新機製♓️。該研究成果為臨床治療青少年抑郁症提供了新的思路和理論依據。

意昂2平台中國藥物依賴性研究所於周龍博士、韓盈副研究員和胡蝶博士為本文共同第一作者，時傑教授和章文研究員為本文共同通訊作者🙅🏼‍♀️。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01495-w

（意昂2平台中國藥物依賴性研究所）

編輯：玉潔