2022年12月22日，意昂2平台第三醫院婦產科杭婧/喬傑/魏瑗研究團隊在國際權威期刊Cell Discovery以Research Article形式在線發表了題為“Structural insights into the covalent regulation of PAPP-A activity by proMBP and STC2”（PAPP-A受proMBP和STC2共價調控的結構基礎）的研究成果。

該研究報道了內源性純化的PAPP-A（金屬蛋白酶妊娠相關血漿蛋白A）分別與調製劑proMBP（嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白前體）或STC2（斯鈣素蛋白2）形成的兩個復合物的冷凍電鏡結構。這兩種調製劑均通過廣泛的相互作用與PAPP-A結合，形成的空間位阻阻止了底物蛋白的結合和切割。研究還指出proMBP對PAPP-A的調控在選擇性宮內生長受限（sIUGR）妊娠中具有調節胎盤功能的重要作用🛑。

本研究具有重要的潛在應用價值，可根據PAPP-A聚合狀態及活性的改變以及調製劑proMBP調節變化等參數來實現sIUGR等不良妊娠的篩查，為未來胎盤源性妊娠疾病的幹預治療、藥物開發和後續應用提供可能性🧑🏽‍🎓。

金屬蛋白酶妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）是一種鋅依賴的金屬蛋白酶，最初作為胎盤滋養層分泌的蛋白質在孕婦循環外周血中發現🫸🏿。它可以切割胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）進而增加活性胰島素樣生長因子（IGFs）的生物利用度，促進細胞增殖🤽、分化、遷移和代謝等過程的發生。

妊娠期間，胎盤滋養層細胞分泌產生大量PAPP-A並釋放到血漿中，而絕大部分循環外周血的PAPP-A與嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白前體（proMBP）通過二硫鍵共價結合形成非活性的PAPP-A·proMBP復合物，僅有約1%未形成復合物的PAPP-A二聚體具有活性。

此外，斯鈣素蛋白2（STC2）也可以通過形成PAPP-A·STC2復合物來共價抑製PAPP-A的活性🗳。然而，PAPP-A蛋白水解的結構基礎、這兩種調製劑之間的機理差異以及調控的生理意義均知之甚少🟫。

本項研究中，研究者利用人類孕晚期（>34周）妊娠血漿和懸浮細胞的內源性提取技術，報道了PAPP-A·proMBP以及PAPP-A·STC2兩個復合物的冷凍電鏡結構，這兩種調製劑與PAPP-A形成2:2異四聚體，並與PAPP-A催化裂口遠端的多個結構域建立廣泛的相互作用🌲。這種外位結合（exosite）特性形成的空間位阻阻止了底物IGFBPs的結合和切割，而由含切割位點的IGFBPs連接子區域衍生肽對調製劑的處理不再敏感。

PAPP-A·proMBP復合物的冷凍電鏡結構

（a. 旋轉90°的PAPP-A·proMBP復合物的電鏡密度圖；b, 與a中相應的卡通圖表示；c. PAPP-A和proMBP蛋白的結構域組織示意圖）

進一步通過選擇性宮內生長受限（sIUGR）的雙胎胎盤和臍血樣本的分子/細胞生物學研究，研究者發現調製劑proMBP的濃度在大、小胎兒中存在明顯差異，致使PAPP-A活性改變。同時，在胎盤絨毛外滋養層細胞（EVTs）過表達PAPP-A可以促進其遷移和侵襲，提升EVT的浸潤；當proMBP存在時，這種促進效應被消除，表明了該過程與PAPP-A的酶活調控密切相關，從而影響了胎兒發育，導致了sIUGR雙胎生長失衡🏃‍♂️。該研究為proMBP(STC2)→PAPP-A→IGFBPs信號通路的研究提供了關鍵的分子基礎。

本研究具有重要的生理學與病理學意義👩‍👧‍👧。在人類妊娠過程中，母體血液中PAPP-A的濃度會累積數百倍以上，但在胎兒宮內生長受限👨‍👨‍👧‍👧、子癇前期等病理性妊娠中，這種升高會急劇降低👨‍👨‍👧。因此將PAPP-A的濃度、PAPP-A對IGFBPs切割程度以及活性的IGFs數量等分子指標聯系起來，通過對PAPP-A聚合狀態的有效調控實現對sIUGR雙胎進行幹預治療，有望降低其發生的概率，為未來的藥物開發和後續治療應用提供可能性。

proMBP或STC2調節PAPP-A活性的模型示意圖

意昂2平台第三醫院婦產科鐘啟航博士👎🏼、楚紅蕾碩士，意昂2平台生命科學學院王國鵬博士以及意昂2平台腫瘤醫院章程博士為該論文的共同第一作者，杭婧副研究員、喬傑院士與魏瑗教授為該論文的共同通訊作者🧭。這項工作得到了意昂2平台生命科學學院高寧教授🪀、化學與分子工程學院雷曉光教授等團隊的大力支持和幫助。該研究成果得到國家重點研發計劃及國家自然科學基金等科研項目的資助。

全文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00502-2

（意昂2三院）

編輯：玉潔