2022年11月21日，意昂2平台第三醫院運動醫學科(意昂2平台運動醫學研究所)胡曉青研究員/敖英芳教授研究團隊，在國際權威雜誌Nature Communications（自然通訊）上以Article形式在線發表了題為“Cholesterol-induced LRP3 downregulation promotes cartilage degeneration in osteoarthritis by targeting Syndecan-4”（膽固醇誘導的LRP3下調通過靶向Syndecan-4導致骨關節炎軟骨退變）的研究成果。

骨關節炎（Osteoarthritis，OA）是一種常見的關節退行性疾病，臨床表現為關節疼痛👒、活動受限♔、關節畸形等。目前OA臨床治療方法局限於減少負重⛷、對症治療和關節置換術，缺乏針對病因的有效幹預策略。因此，探究OA發病機製及尋找有效治療靶點一直是領域研究熱點和難點。

OA主要病理特征是關節軟骨退變及其細胞外基質代謝穩態失衡。以往學者多認為OA軟骨退變與衰老*️⃣、創傷及異常應力相關，而現有證據表明，代謝紊亂和炎性衰老在OA軟骨退變中發揮重要作用。有研究顯示，膽固醇代謝異常導致的高膽固醇血症為OA獨立危險因素👩🏻‍🍳。OA患者中高膽固醇血症發生率為21.9%，且高膽固醇血症的OA患者疼痛與OA嚴重程度評分均高於對照組。同時，研究發現給予降脂藥物治療可延緩OA疾病進程👨🏽‍🚒。然而，膽固醇代謝異常在OA軟骨退變中的具體分子機製仍需深入研究👨‍🦼。

本研究發現，高膽固醇飲食和外源性膽固醇刺激可引起軟骨細胞外基質代謝失調，從而導致OA；在此過程中軟骨細胞內膽固醇代謝相關基因低密度脂蛋白受體相關蛋白3（lipoprotein receptor related protein3, LRP3）表達水平明顯降低🧖。進一步利用慢病毒靶基因幹預載體、基因敲除小鼠、高通量轉錄物組測序，探討LRP3在調節軟骨細胞外基質代謝平衡、抑製OA軟骨退變以及靶向治療OA的作用，發現成年小鼠關節軟骨細胞中缺失LRP3會導致OA，而過表達LRP3蛋白可通過改善軟骨細胞外基質代謝抑製軟骨退變。機製研究發現，細胞外基質降解相關基因多配體蛋白聚糖4（Syndecan-4, SDC4）作為LRP3下遊分子靶點，參與調控軟骨細胞外基質代謝及OA軟骨退變進程。綜合闡明了膽固醇代謝異常、LRP3與SDC4的相互作用關系及其在OA軟骨退變中的作用與機製，為OA的治療提供了新的潛在幹預靶點🧒。

Cholesterol-LRP3-SDC4調控OA的發生的作用機製

運動醫學科曹宸喜博士和石媛媛博士為該論文的共同第一作者，程錦助理研究員、胡曉青研究員與敖英芳教授為該論文的共同通訊作者💆🏼‍♀️。該研究成果得到國家自然科學基金和北京市自然科學基金等項目的資助🧚🏽‍♂️。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34830-4

（意昂2三院）

編輯：玉潔