2024年12月4日，病因學研究室鄧大君教授研究團隊在《美國科學院院報》(PNAS)雜誌在線發表了題為“The essential role of TTC28 in maintaining chromosomal stability via HSPA8 chaperone-mediated autophagy”的研究論文。該研究發現TTC28不僅通過影響細胞有絲分裂過程調控基因組的穩定性，還為分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）維持基因組穩定性所必需。

TTC28是一個含有28個三十四肽重復序列（tetratricopeptide repeat，TPR）的TPR蛋白家族成員，含2481個氨基酸，分子量很大（271 kDa），以致功能研究困難。TTC28蛋白編碼基因在食管鱗狀細胞癌😢、胃腺癌、結直腸癌中常發生體細胞突變和拷貝數變異，在多種人類癌症中表達下調，其生物學功能尚不明確，表達調控機製及與腫瘤發生的內在關系亦不清楚🧑🏽‍🍼📗。自噬是一種重要的細胞自我調節機製，通過降解並回收細胞內老化、損傷及異常的蛋白質和細胞器來維持細胞生長和代謝平衡。越來越多的證據表明，自噬過程與細胞周期調節、饑餓適應、衰老以及腫瘤發生發展有關。深入了解自噬的分子機製及其與疾病的關系，不僅有理論意義，也有臨床應用潛能*️⃣。通常將自噬分為三種類型，即巨自噬🧑‍🚀、微自噬和CMA🚺。已知巨自噬可通過多種機製維持基因組的穩定性，而CMA和微自噬對基因組穩定性的影響尚不清楚。

為解決上述問題，該研究首先探索了TTC28的生物學功能及其在人腫瘤細胞的表達下調機製，特別是對TTC28在維持基因組穩定性方面的作用進行了系統研究，首次發現TTC28與分子伴侶熱休克蛋白家族A成員8 （heat shock protein family A member 8，HSPA8）能夠相互結合，這種結合不僅介導了TTC28經CMA途徑降解，而且為維持TTC28穩定性所需。進一步還發現TTC28和CMA均具有維持基因組穩定性的作用，TTC28為CMA維持染色體穩定性所必需。TTC28可能通過結合微管蛋白來調控細胞的有絲分裂過程，維持基因組穩定性。其表達下調可能導致人類癌症中基因組不穩定性的增加，影響腫瘤細胞對藥物治療的敏感性。這些發現不僅揭示了TTC28的生物學功能，而且對闡明TTC28在腫瘤組織中表達下調的機製及其在腫瘤發生發展中的作用具有重要的科學價值。

病因學研究室2020級博士研究生張歌為該論文第一作者，鄧大君教授為通訊作者🫱🏽。

（意昂2平台腫瘤醫院病因學研究室）

編輯：玉潔