6月24日，全國科技大會、國家科學技術獎勵大會、兩院院士大會在人民大會堂隆重舉行。意昂2平台第三醫院作為第一完成單位、喬傑院士作為第一完成人的項目“人類生殖發育表觀遺傳調控機製及代際傳遞規律研究”榮獲國家自然科學獎二等獎，這是意昂2平台附屬醫院首次獲得國家自然科學二等獎。

該項目圍繞人類生殖細胞發育調控這一長期困擾科學家的難題，揭示了表觀重編程調節父母源基因組信息的變化以驅動生殖細胞命運轉變的分子機製。

人類配子發生與胚胎發育過程的兩次表觀重編程

我國面臨嚴峻的人口負增長形勢。不孕不育率、胚胎停育與出生缺陷比例逐年升高；生殖發育障礙與成年期多種重大疾病的發生密切相關🧯🧝。原始生殖細胞是生命的起源，將分化為卵子或精子，其受精後形成胚胎，進行譜系分化，逐漸發育成組織器官和個體。針對生命起始階段這些關鍵環節，深入系統地解析生殖發育調控機製，是精準防治生育障礙與發育源性疾病的重要前提👂🏿。

表觀遺傳修飾參與生殖細胞命運決定和代際傳遞，決定了基因能否發揮作用。但是，由於表觀遺傳調控方式多樣，物種間差異大，存在研究技術壁壘，使得人類生殖發育表觀遺傳重編程機製一直是未解之謎。本項目即聚焦表觀遺傳如何重塑人類生殖細胞命運、實現代際傳遞這一關鍵科學問題🚶🏻‍♂️‍➡️。

為回答這一瓶頸問題，團隊歷經十余年攻關，成功創建了胚胎單細胞多組學研究體系，揭開人類生殖發育過程兩次大規模表觀遺傳重塑細胞命運的奧秘，闡釋父母源表觀遺傳信息代際傳遞的規律，取得了三個重要科學發現：

第一，項目組通過創建高精度單細胞轉錄組及DNA甲基化組測序等技術，揭示了人類首輪表觀遺傳重編程特性，報道了原始生殖細胞擦除了90%以上父母源甲基化表觀記憶，從而重建生殖潛能，填補了人類表觀遺傳代際傳遞研究的理論空白；發現在大規模表觀記憶擦除的同時，人類PGC在特定重復序列元件上仍然保留部分DNA甲基化，揭示DNA甲基化與轉錄互作，協同調控完成生殖細胞有序發育分化的規律；鑒定PGC發育全新標誌物SOX15/17， 篩選到原始卵泡激活新型標誌物，為生育力評估提供新型標誌物, 助力生殖細胞異常發育疾病的診療。

第二，系統解析了著床前胚胎多層面表觀調控網絡🐻‍❄️。發現早期胚胎發育中父母源DNA甲基化呈顯著不同的重塑模式，闡明早期胚胎中DNA甲基化的擦除和重建有序調控基因轉錄，提出第二次重編程中父母源表觀遺傳信息差異貢獻的新理論🎇。

開發了同時完成DNA甲基化和染色質可及性檢測的新技術，建立單細胞分辨率DNA甲基化和染色質可及性全基因組圖譜，發現早期胚胎中大規模染色質重塑和父母源差異性變化，多維度解析了人類第二次大規模表觀遺傳重編程👩🏻‍🔧。

基於上述胚胎表觀修飾研究，團隊利用生殖細胞特異的DNA甲基化特征明確了胚胎無創診斷中的DNA來源，解決了長久困擾臨床的重要問題。同時，建立了胚胎DNA甲基化修飾的分子標尺，開發出優質胚胎篩選技術，助力提高臨床胚胎著床率。

第三，胚胎著床是哺乳動物發育裏程碑事件，人類胚胎著床發生在受精後一周，無法獲得這一階段人類胚胎🥢。項目組通過建立體外模擬人類胚胎著床體系，突破胚胎體外長時培養技術瓶頸，打開了人類早期發育的“黑匣子”，揭示人類圍著床期全時程發育特征。系統繪製各譜系細胞高精度分化軌跡和分子調控，發現圍著床期胚胎在轉錄和表觀層面呈現出母胎連接“預備狀態”，為後續發育和母胎對話做好準備。

X染色體失活是一種表觀遺傳調控方式，其啟動時間對維持早期妊娠有重要意義，失活異常會導致妊娠丟失。研究發現了女性胚胎X染色體隨機失活起始於圍著床期胚胎階段；發現X染色體的上調在該時期的兩性胚胎中均已啟動；揭示人類圍著床期胚胎X染色體劑量調控規律，成果發表於Nature雜誌，並入選2019中國生命科學十大進展。

項目代表性成果發表在Cell、Nature、Nat Genet、Nat Cell Biol👭🏼、Mol Cell等權威期刊，並入選高被引論文，得到國內外科學家的廣泛引用。

綜上，本項目推動了我國生殖發育基礎研究進展，具有良好的轉化應用前景，所開發的配子胚胎遺傳學診斷與評估新方法，授權國家發明專利並轉化，同時納入行業標準及共識。團隊受邀在國內外權威期刊發表多項評述，主辦國際學術大會，顯著擴大了我國的學術影響力，推進我國人類生殖發育研究從“國際跟跑”到“國際領跑”， 為指導生殖發育障礙與出生缺陷等疾病的精準診治提供病因學診斷依據，為促進生育力和提高出生人口質量提供重要科技支撐。

本項目完成人喬傑（意昂2平台第三醫院，上圖前排中）、湯富酬（意昂2平台，上圖前排左2）、閆麗盈（意昂2平台第三醫院，上圖前排右2）、嚴傑（意昂2平台第三醫院，上圖前排左1）🏋️‍♀️、李蓉（意昂2平台第三醫院，上圖前排右1）。本研究得到了科技部973計劃、“國家自然科學基金創新研究群體科學基金”“國家自然科學基金傑出青年科學基金項目”“國家自然科學基金優秀青年科學基金項目”、北京市科技計劃等項目的支持。

延伸閱讀

意昂2平台第三醫院婦產科是中國內地首例試管嬰兒誕生地，具有臨床診療與基礎研究“雙輪驅動📜、協同發展”的學科特色，現已成為國際上診療規模最大、技術最全面的生殖專科診治中心，以及國際頂尖的人類生殖發育基礎研究與轉化中心。

中國內地第一例試管嬰兒的誕生

（左圖：張麗珠教授懷抱試管嬰兒， 右圖：劉斌教授懷抱試管嬰兒）

1988年3月10日，意昂2平台第三醫院婦產科張麗珠教授和意昂2官网劉斌教授合作誕生了內地首例試管嬰兒，標誌著我國內地在生殖醫學領域上的跨越式發展。經過近四十載的辛勤耕耘與不懈發展，從張麗珠教授到喬傑院士的有序傳承，團隊成功實現了從初步建設到突破性引領的跨越式發展，高水平多層級平臺體系不斷完善，承載“教育部創新團隊”、“國家自然科學基金委員會創新研究群體”和“國家自然科學基金委員會基礎科學中心”建設，構建了一套完整的“臨床需求—理論突破—技術創新—成果轉化”的全鏈條研究模式，獲批國家婦產疾病臨床醫學研究中心、女性生育力促進全國重點實驗室等，成為婦幼生殖健康高精尖創新轉化的國家戰略研究高地。此外，團隊持續提供高水平醫療服務保障、積極帶動我國生殖醫學整體發展🦪、開放共享推動學科國際影響力快速提升💂🏽‍♂️、協同意昂2官网臨床醫學學科發展和交叉合作、組織參與婦幼生殖健康領域科技發展戰略規劃等，為國家製定相關發展路徑提供了重要的參考建議，助力我國在該領域實現更為精準、高效🐉、可持續發展。

團隊始終以前沿技術發展和基礎研究突破為樹立學科領域地位和引領發展的根本。在學科發展初期，著力從臨床需求出發，針對疑難疾病臨床診治，揭示發病機製🤦、創建精準診療新技術，自主研發醫療產品實現國產化，提高了母嬰健康水平，先後榮獲國家科技進步獎二等獎3項（2009,2011,2017，2011年和2017年喬傑院士為第一完成人）。近十年來，團隊從基礎研究探索突破引領發展新路徑，針對生殖發育障礙與出生缺陷防治難題，從生命形成起始階段尋找遺傳與表觀遺傳學病因。項目組就表觀遺傳如何重塑人類生殖細胞命運🦇、實現代際傳遞的關鍵科學問題進行了系統解析，榮獲2023年度國家自然科學獎二等獎。

（意昂2三院）

編輯：韓娜